结直肠癌（CRC）免疫治疗进展虽然较其他肿瘤相对较少，但仍然为CRC治疗带来了根本性的改变，基于免疫分型的治疗决策已被业界广泛接受。在短短三年间，免疫药物在高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型CRC患者的治疗中逐渐从后线前移，现已应用于CRC患者的一线治疗。同时，免疫联合治疗模式也在微卫星稳定（MSS）型CRC治疗中显示出巨大潜力。 现本报特别专访江苏省肿瘤医院朱梁军教授，就分子分型指导下的CRC免疫治疗现状及前景进行全面梳理。以下整理访谈精粹，以飨读者。 朱梁军 教授 江苏省肿瘤医院内科主任医师 中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届内科治疗专业委员会委员 中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员 首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员 CSCO肝癌专家委员会委员 CSCO临床研究专家委员会委员 中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主席 论坛报：分子分型指导下的肿瘤药物个体化治疗是目前的热点与研究方向。请您介绍临床上常用来指导结直肠癌（CRC）个体化治疗的分子标志物，以及不同分子分型患者所推荐的治疗策略。 朱梁军教授：晚期CRC已经全面进入靶向免疫治疗时代，分子分型指导下的个体化治疗是当前研究和治疗的热点。当前临床常用的分子分型检测标志物包括KRAS突变、BRAF突变、MSI-H/dMMR等，以及一些少见的基因突变，如NTRK扩增、HER2扩增、POLE突变等。 对于不同的分子分型，我们采取不同的治疗策略，其中免疫治疗在MSI-H/dMMR型CRC患者治疗中的良好疗效最值得关注，KEYNOTE-177研究报告，免疫单药一线治疗MSI-H/dMMR型CRC患者的客观缓解率（ORR）达到45%，且带来较长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），与经典的化疗和靶向相比，免疫单药的PFS延长超过一倍以上，达16.5个月。此外，免疫治疗在POLE突变、高肿瘤突变负荷（TMB）的CRC患者中也取得了非常出色的疗效。这些证据引起了更多的临床肿瘤学家对CRC免疫治疗的关注和反思。 当前欧美发达国家的分子标志物检测普及率约为70%，而我国仅有30%左右，主要开展于大中城市的三甲医院，在更多的地方开展还很不够，且急需规范。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会主任委员张苏展教授，组织大家编写开展CRC分子标志物检测的专家共识，为规范分子标志物检测提供了非常规范的指导。 论坛报：您如何评价免疫单药或者免疫联合治疗在MSI-H型晚期CRC患者中的疗效？您如何看待将免疫治疗前移至MSI-H CRC的术前新辅助/术后辅助治疗？ 朱梁军教授：免疫单药在MSI-H的晚期CRC中已取得了非常好的疗效。但免疫单药的疗效不尽如人意，ORR为45%左右，而化疗联合靶向治疗的ORR可达到50%~60%，如果采取三药联合加靶向方案，部分患者的ORR可能超过70%。所以，有更多的学者在探索免疫联合化疗或靶向治疗是否能在MSI-H CRC患者中取得更好疗效。 另外，还有学者在探讨免疫治疗前移到MSI-H CRC的术前新辅助或术后辅助治疗领域的疗效。在新辅助治疗方面，国内外已有报道，如我国陈功教授等采取免疫联合FOLFIRI方案进行术前新辅助治疗4周期后，超过98%的CRC患者达到病理学完全缓解，少数甚至达到临床完全缓解，从而免于手术。2017年国际上启动了一项针对MSI-H CRC术后免疫辅助治疗的大样本研究，结果尚未发布，如果能够获得好的结果，或将开启MSI-H CRC患者免疫联合化疗的术后辅助治疗新模式。 论坛报：您认为免疫联合治疗在MSS型晚期CRC治疗中的应用前景如何？ 朱梁军教授：免疫治疗，不管是在后线还是一线，是术后辅助治疗还是新辅助治疗，在MSI-H CRC患者中都带来了非常好的疗效。但是晚期CRC中约95%是MSS型，MSI-H的比例仅约占5%，因此目前有很多学者在探索免疫治疗在MSS型CRC中的疗效。具有里程碑式意义的是2019年报道的REGONIVO研究，免疫治疗联合多靶点抗血管生成药物瑞戈非尼治疗MSS型CRC患者，取得了33%的ORR，这一研究发布后，在全球范围内反响巨大，引起了MSS型CRC免疫治疗的风暴。
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员
江苏省医师协会结直肠专委会委员
江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会委员精准免疫奏响结直肠癌治疗“协奏曲”
方兴未艾MSI-H型CRC免疫治疗前移
攻坚克难MSS型CRC免疫联合治疗之火已燃
可惜的是，我们的临床研究未能看到如此好的疗效，我们的单中心研究ORR在15%左右，国内徐瑞华教授和徐建明教授所开展的研究ORR约为15%~20%。目前学者们都在积极探索如何通过免疫治疗或免疫联合治疗使得“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。苏州大学附属第二医院张力元教授牵头开展的“布拉格”研究，首先给予MSS患者局部大分割放疗，使得大量肿瘤抗原释放，然后通过粒巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激树突状细胞（DC）细胞扩增，继而给予白介素-2（IL-2）刺激CD8+ T细胞扩增，这样DC细胞将肿瘤抗原递呈到扩增的CD8+T细胞，此时再联合免疫治疗，获得了良好的疗效。
MSS型CRC患者后线对于靶向、化疗等的敏感性远远低于一线治疗。那么，目前也有学者在探索免疫联合化疗和靶向治疗一线治疗MSS型CRC的疗效。在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上我们看到一项研究，对于RAS野生型患者，给予FOLFIRI+EGFR单抗+免疫治疗，近期疗效达81%左右，显示出较大的潜力。因此，我们中心也开展了一项类似的注册临床研究，目前已经入组15例患者，近期疗效接近90%。未来我们或许需要将免疫联合靶向和化疗用于一线治疗，从而使得MSS型CRC获得较满意的疗效。
斯鲁利单抗获批上市探索实践前景可期
论坛报：近日，国产创新PD-1单抗斯鲁利单抗获批上市，请您点评该药，并为该药未来在CRC中进一步的探索方向提供一些建议。
朱梁军教授：斯鲁利单抗在前期研究中已经取得了非常好的疗效，KEYNOTE-177研究中免疫单药在MSI-H CRC患者中的ORR是45%，而斯鲁利单抗的敏感性疗效分析人群ORR达46.7%，12个月OS率达88.7%，整体安全性也较好。这样好的疗效是基于斯鲁利单抗的结构特点。斯鲁利单抗是一种重组人源化IgG4型单克隆抗体，与目前的其他PD-1单抗产品相比，它的结合表位面积大，更容易与肿瘤细胞抗原相结合来发挥作用，免疫原性较低，结构稳定，无ADCC和CDC效应，基于这些特点，斯鲁利单抗在临床研究中显示出较好的疗效。
KEYNOTE-177研究发布之后，免疫治疗在MSI-H人群中的应用，无论是一线二线还是三线，获得了各大指南的推荐。我认为，对于MSI-H患者，斯鲁利单抗问世后，无论在一线还是后线都可以直接应用于临床。同时，需要开展更多研究探讨其在MSS型患者不同线治疗中以及联合不同治疗的疗效。我们期待这些研究获得好的结果，从而改变临床实践，甚至改写当前CRC治疗的指南。
